Sequenciamento do Exoma e Terapias Direcionadas
O sequenciamento do exoma se concentra nas regiões codificadoras de proteínas do genoma (aproximadamente 1% a 2% de todo o genoma) e desempenha um papel crucial na identificação de variantes patogênicas que informam terapias direcionadas, especialmente em doenças raras, câncer e certas condições neurológicas e metabólicas.
O sequenciamento do exoma informa terapias direcionadas identificando mutações acionáveis, ou seja, detecta mutações em genes que são alvos de medicamentos específicos (por exemplo, EGFR, BRAF, ALK em cânceres). Assim, permite o tratamento personalizado, comparando variantes genéticas com terapias aprovadas ou ensaios clínicos.
Na farmacogenômica, revela variantes em genes que afetam o metabolismo e a resposta a medicamentos, ajudando a evitar efeitos adversos, falha do tratamento e garantindo segurança dos medicamentos (por exemplo, gene CYP2C9 – envolvido na degradação de medicamentos como varfarina, ibuprofeno e fenitoína ou gene TPMT – enzima que desempenha um papel crucial no metabolismo de medicamentos chamados tiopurinas, usados para tratar condições como leucemia e doenças autoimunes).
Igualmente, o sequenciamento de exoma possibilita a detecção de variantes em doenças de gene único, onde a terapia de reposição enzimática direcionada, mudanças na dieta ou terapia gênica podem ser eficazes, como, por exemplo, doença de Fabry – deficiência da enzima alfa-galactosidase ou a IDCG – imunodeficiência combinada grave, para citar algumas.
O sequenciamento do exoma tumoral identifica mutações condutoras para tratamentos oncológicos direcionados (por exemplo, trastuzumabe para câncer de mama HER2 positivo) e permite o redirecionamento de medicamentos, ligando mutações em pacientes a vias conhecidas afetadas por medicamentos existentes.
Veja alguns exemplos clássicos de terapias guiadas por exoma (terapia direcionada a genes/mutações): Câncer de pulmão de células não pequenas com mutação do gene EGFR é eletivo com tratamento Erlotinibe, Gefitinibe; Melanoma BRAF V600E é eletivo com tratamento Vemurafenibe; Fibrose Cística CFTR F508del é eletivo com tratamento Ivacaftor / Lumacaftor; Encefalopatia epiléptica SCN1A é necessário evitar tratamento com bloqueadores dos canais de sódio; Doença de Fabry mutação do gene GLA é eletivo com terapia de reposição enzimática.
O impacto clínico é significativo pela melhoria no rendimento diagnóstico em doenças não diagnosticadas (ao redor de 25-40% em doenças raras), terapias mais eficazes com menos efeitos colaterais, evitando tratamentos ineficazes, reduzindo custos e a sobrecarga do paciente.
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Referências:
Sawyer SL et al. Nat Rev Genet. 2016.
Tsimberidou AM et al. Clin Cancer Res. 2012.
Lee H et al. JAMA. 2014.
