Sequenciamento de Exoma indicado para doenças raras

O sequenciamento do exoma é uma ferramenta genômica poderosa, indicada principalmente para o diagnóstico de doenças genéticas raras. Concentra-se no sequenciamento de todas as regiões codificadoras de proteínas do genoma (chamadas éxons), que representam cerca de 1 a 2% do genoma, mas contêm cerca de 85% das mutações causadoras de doenças.

O sequenciamento do exoma é especialmente útil quando há suspeita de uma doença genética rara, mas o quadro clínico não é específico o suficiente para ser orientado por testes mais simples, como de gene único, painel ou outros, como, por exemplo, PCR, cariótipo, microarray. A não conclusão pode envolver situações em que há múltiplos sistemas envolvidos e o fenótipo é complexo ou atípico.

O Sequenciamento de Exoma é também indicado quando há um forte histórico familiar de uma condição não diagnosticada no paciente, especialmente em famílias consanguíneas ou mesmo quando a doença suspeita é conhecida por apresentar alta heterogeneidade genética (por exemplo, deficiência intelectual, epilepsia, distúrbios neuromusculares).

Exemplos de doenças raras normalmente diagnosticadas por sequenciamento do exoma são distúrbios neurológicos como deficiência intelectual, ataxias, encefalopatias epilépticas, TEA, imunodeficiências primárias, displasias esqueléticas, distúrbios metabólicos e mitocondriais e, finalmente, anomalias congênitas de etiologia desconhecida.

O sequenciamento do exoma em trio (paciente + ambos os pais) melhora o rendimento diagnóstico, especialmente para mutações de novo e variantes heterozigotas compostas em condições autossômicas recessivas. Em média, 25 a 40% dos casos suspeitos de distúrbios mendelianos raros recebem um diagnóstico definitivo por meio do sequenciamento do exoma. Taxas de sucesso mais altas são relatadas em populações pediátricas, especialmente com doença de início precoce.

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Referências

Bick, D., et al. (2019) Nature Reviews Genetics, 20(6), 317–328. doi: 10.1038/s41576-019-0101-4
ACMG Guidelines (American College of Medical Genetics and Genomics)