Mutações do gene KRAS

KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) é um gene que codifica uma proteína chamada K-Ras, que atua como um interruptor molecular na via de sinalização celular denominada RAS/MAPK, que é fundamental para o controle de crescimento, diferenciação e sobrevivência celular.

O KRAS codifica uma enzima (proteína) denominada GTPase que alterna entre uma forma ativa da proteina, ligada ao GTP e inativa, ligada ao GDP. GTP é o “Trifosfato de Guanosina”, que é uma molécula crucial para diversos processos celulares, atuando como um transportador de energia (semelhante ao ATP), e que pode ser hidrolisado (decomposto) para liberar energia alimentando diversas reações celulares.

As GTPases (como KRAS) são uma grande superclasse de enzimas hidrolíticas, que catalisam a conversão de GTP em GDP (difosfato de guanosina) e fosfato inorgânico.

Algumas proteínas são ativadas quando se ligam ao GTP (trifosfato de guanosina) e são desativadas quando hidrolisam o GTP em GDP.

Assim, quando ativada, a proteína KRAS estimula a proliferação celular, porém, se houver mutação em KRAS, pode levar à ativação constitutiva, resultando em proliferação celular descontrolada.

As mutações em KRAS mais comuns ocorrem nos códons (fragmentos codificantes do gene) 12, 13 e 61, e estão associadas a diversos tipos de câncer, como câncer de pulmão denominado “de células não pequenas” (NSCLC), câncer colorretal, câncer de pâncreas e câncer endometrial, para citar alguns.  Essas mutações estão associadas à resistência a terapias direcionadas (ex. anti-EGFR) e são de pior prognóstico.

As implicações clínicas em relação às mutações de KRAS são diversas.  Assim, o teste genético para mutações em KRAS é comum antes de iniciar terapias-alvo, especialmente em câncer colorretal e de pulmão.

Por outro lado mutações em KRAS G12C têm sido alvo de novas terapias, como Sotorasib ou Adagrasib que são  medicamentos usados no tratamento de certos tipos de câncer de pulmão de células não pequenas inibindo a KRAS e impedindo a proliferação de células cancerígenas.

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Referências

Cox AD, et al.  Nat Rev Drug Discov. 2014 Nov;13(11):828-51. doi:10.1038/nrd4389.

Moore AR, et al. Nat Rev Drug Discov. 2020 Jan;19(8):533–552. doi:10.1038/s41573-020-0078-6.